La lucha contra el cáncer cuenta con múltiples atisbos de esperanza, pero ninguno tan prometedor como la inmunoterapia. Los tratamientos destinados a estimular la regeneración de defensas y reducir los efectos secundarios de las terapias más agresivas han revolucionado el rumbo de las investigaciones.
Orígenes
Que la inmunoterapia haya sido el objeto de deseo de científicos durante las últimas décadas no significa que sea el último grito en medicina. En plena década de los 60 del siglo XIX, dos médicos alemanes, Friedrich Fehleisen y Wihelm Busch, realizaron el primer estudio exhaustivo del sistema inmunológico. Las investigaciones revelaron el papel de las bacterias como agentes anticancerígenos tras la regresión de un tumor en un organismo infectado por erisipela (enfermedad infecciosa de la piel que provoca el enrojecimiento de la misma).
La consolidación de la radioterapia como gran tratamiento contra el cáncer en 1896 hizo que los avances de William Coley cayeran en el olvido hasta 1967, cuando se descubrieron las células T. A partir de entonces, los oncólogos estudiaron las funciones del sistema inmunitario de forma más profunda, centrándose en comprender cómo dicho sistema reconocía el cáncer. En la práctica, se pasó a analizar de forma aislada las citocinas (o citoquinas), proteínas generadas por las células que activan la acción inmunitaria.
Dos hombres y un destino
Tasuku Honjo identificó y clonó las citocinas IL-4 e IL-5 y descubrió la enzima AICDA que, además de crear mutaciones en el ADN, influye en el mecanismo biológico de la producción de anticuerpos (la denominada Recombinación Cambio de Clase) y la hipermutación somática, por la cual el sistema inmunológico se adapta y reacciona a la presencia de elementos extraños.
En 1982, Allison ya sabía que la incapacidad del sistema inmunológico para atacar células cancerosas residía en la asociación de antígenos producidos por esas células cancerosas con proteínas adicionales de las células T. En dicho año investigó los mecanismos y la estructura de dichas proteínas adicionales: los receptores de antígenos de las células T.
Llegaron los 90 y Allison halló la proteína CTLA-4 en la superficie de las células T. Por su parte, Honjo descubrió la proteína PD-1 (o proteína 1 de muerte celular programada junto a su ligando activador PD-L1) que compartía con la CTLA-4 ubicación y efecto biológico, aunque mediante un mecanismo distinto. El veredicto de ambos científicos coincidió: tanto la CTLA-4 como la PD-1 deben ser bloqueadas para que las células T puedan reconocer y eliminar tumores y el sistema inmunitario trabaje a pleno rendimiento.
Patentes, costes, licencias, infracciones y demás conflictos
A mediados de los 90, Allison patentó su técnica de bloqueo -con la Universidad de California como solicitante y él, como inventor (US5811097) – y comenzó a buscar apoyos para desarrollar un fármaco.
Como la universidad solo contaba con experiencia para investigar la etapa preclínica, autorizaron el uso a NeXstar Pharmaceuticals en 1998. Poco después, la pequeña empresa biotech fue adquirida por Gilead Sciences Inc., que se encargó de sublicenciar los derechos a la biofarmacéutica Medarex.
Con la llegada del nuevo milenio, Allison vio sus años de investigación materializados en el fármaco ipilimumab.
En 2004, Medarex se alió con Bristol-Myers Squibb (BMS) para el desarrollo y la comercialización.
La aprobación para su uso en pacientes adultos llegó en 2011, bajo el nombre comercial de Yervoy® (US 8017114B2).
Tasuku Honjo entró en el siglo XXI asociado a la japonesa ONO Pharmaceuticals y patentando en 2003 el uso del anticuerpo anti-PD1 en la fabricación de medicamentos destinados a tratar el cáncer y otras infecciones (EP 1537878B1). Fue entonces cuando ONO Pharma firmó un contrato de licencia con BMS que permitió el desarrollo y comercialización de nivolumab (bajo la marca, Opdivo®) para combatir varios tipos de cáncer.
La concesión de una patente norteamericana (US 8728474B2) con fecha efectiva de presentación de 2003 dirigida a Opdivo y que cubría de manera general el uso de un anticuerpo monoclonal anti-PD1 contra un tumor desató la guerra entre gigantes farmacéuticos. Merck & Co., inventor en 2006 del pembrolizumab (Keytruda) para el tratamiento del melanoma se opuso fuertemente. Keytruda es precisamente un anticuerpo monoclonal anti-PD1. Gracias a unos céleres ensayos, el anticuerpo de Merck recibió luz verde en los EE.UU en septiembre de 2014, tres meses antes que Opdivo.
ONO y BMS contraatacaron. Merck & Co. fue demandada por infracción de patente en Europa, Japón y Australia entre 2014 y 2016. El conflicto acabó zanjándose con un acuerdo entre las partes. Merck aceptó pagar a los aceptó pagar a los demandantes 625 millones de dólares estadounidenses y parte de los ingresos que las ventas de Keytruda generen desde 2017 hasta 2026. Por su parte, ONO y BMS accedieron a poner fin a todos los litigios por infracción de patente a nivel mundial contra la venta de Keytruda por parte de Merck.
Empate técnico, ganancias billonarias
En plena resaca de galardones, las trifulcas legales volvieron a la primera línea. Tasuku Honjo anunció su intención de demandar a ONO Pharmaceuticals en 2019 al conocer el irrisorio porcentaje de royalties que la compañía pretendía ofrecerle como inventor: un 1% (cuando lo habitual oscila entre el 5% y 6%).
El Dr. Honjo emuló así los pasos de su compatriota, Shuji Nakamura, inventor de los primeros diodos de emisión de luz azul (LEDs) de alto brillo y láseres violetas (JP 2628404) y ganador del Nobel de Física en 2014. El ingeniero demandó por compensación injusta a su antigua compañía, Nichia Corp., que acabó accediendo a un pago de 9 millones de dólares.
La batalla legal de Tasuku Honjo se saldó en noviembre de 2021 con cifras billonarias. El científico japonés consiguió que ONO le pagase 5 billones de yenes (cerca de 44 millones de dólares) y, además, donase otros 128 billones a una fundación perteneciente a la Universidad de Kyoto que apoya a jóvenes investigadores.
Las idas y venidas legales de estas grandes figuras deben concienciarnos de lo esencial que es buscar un asesoramiento imparcial antes de ceder derechos de PI, así como especificar el rol y derechos de cada parte implicada en un proyecto colaborativo.
Volviendo al terreno científico, pese a la esperanza que el trabajo de ambos inmunólogos arrojan de cara al futuro, aún en 2022 existen dos grandes obstáculos que impiden que el progreso fluya con rapidez: los altos costes de producción de los fármacos y la insuficiente reinversión de los beneficios en I+D.
Aun así, es innegable que la inmunoterapia va por el camino correcto para dejar la incidencia del cáncer en nuestra sociedad bajo mínimos.
Vídeos recomendados:
Discurso de aceptación en los Nobel 2018 de James Allison
Discurso de aceptación en los Nobel 2018 de Tazuku Honjo
Agradecimientos
Gracias a mis compañeros Agustín Alconada, Hélio A. Roque e Iain McGeoch por sus revisiones y aportaciones durante la redacción de este texto, cuyo impulsor fue nuestro socio cofundador, Francisco Bernardo (DEP).
